La advocación e imagen de la Virgen de los Desamparados ha sido tenida tradicionalmente en Valencia como especial protectora contra grandes tribulaciones y necesidades de la ciudad de Valencia, especialmente en casos de guerra, sequía o epidemias de peste, sobre todo en las de los siglos XVII, XVIII y XIX.

Esta especial protección de la Virgen sobre la ciudad fue reconocida por el Ayuntamiento de Valencia en su sesión de 28 de junio de 1809 a raíz de la invasión francesa, cuando las tropas de Napoleón levantaron el cerco y se huyeron “vergonzosamente”, gracias a “la protección de Nuestra Señora, la Virgen de los Desamparados”. Instituyó el propio Ayuntamiento que todos los años el 28 de junio se celebrara una Misa de acción de gracias y en cualquier otro festivo procesión general. Además aprovechó para declararla “Generala y Generalísima de la Ciudad y Reyno de Valencia a la Virgen de los Desamparados y siempre que salga en procesión que lerindan honores militares y se dispare la artillería el Baluarte”

Han sido muchas las epidemias que asolaron la ciudad a lo largo de la historia, a destacar entre ellas las bubónicas de 348, 1349,1450, 1459-1466,1475-1478, 1489, 1508, 1519, 1523, 1532,1557-1559,1647-1648 y las "epipandemias" autóctonas, como la del cólera o fiebres amarillas de 1834, 1854, 1855, 1859, 1860, 1865 y virus de la gripe en 1918.

En los Anales de P. Falcó, obrantes en la Biblioteca Universitaria de Valencia (M.204), donde se relata que el 19 de abril de 1632, fiesta de San Vicente Ferrer, el rey Felipe III visitó Valencia y asistió a misa, junto con los Infantes en la capilla externa de la Catedral, donde se veneraba su imagen, que ya tenía fama de milagrera. El monarca quedó impresionado, al tiempo que asombrado por la pequeñez de aquella capillita, la cual  calificó de mezquina.

En 1640, el mismo Rey ordenó que la imagen de la Virgen de los Desamparados fuera sacada en procesión de rogativas cuando la Nación lo necesitare o por grandes tribulaciones y necesidades de la ciudad de Valencia. Las rogativas duraban tres días. La procesión con la imagen de la Virgen consistía en llevarla desde la Catedral a la Iglesia del Cristo del Salvador, donde hacía estación y regresar a la Catedral, donde se oficiaba una Misa con sermón y se cantaba las letanías de rigor, siendo luego devuelta la Virgen a su capillita.

En 1647, una epidemia de peste, que llegó en un barco al puerto de Valencia desde Argel, asoló el territorio valenciano dejando 18.000 muertos. Quedó afectado el propio virrey de Valencia, Duarte Alvarez de Toledo, Conde de Orpesa, quien dispuso que se sacara, como lo había ordenado el Rey, la imagen de la Virgen en procesión, la cual, fue llevada a su habitación en el Palacio Real. Según cuenta Teobaldo Fajarnés, "a los pocos días una abundante lluvia satisfizo los deseos de muchos, que hacía más de ocho meses que la esperaban; y la epidemia fue cesando hasta quedar extinguida". El virrey curó de su enfermedad, la ciudad de Valencia quedó libre de la peste y en la catedral fue organizado y celebrado un Te Deum en acción de gracias por lo que consideraron milagroso hecho. El Conde de Orpesa había hecho promesa de si sanaba impulsar niciar la construcción de una Capilla digna de la Virgen.

En 1756, una plaga de langosta procedente de Portugal arrasaba los campos valencianos y amenazaba con acabar con toda vegetación. Hubo rogativas y procesión con la Virgen y un fuerte viento arrastró la plaga y la hizo desaparecer de los cielos de Valencia.

En 1804, otra epidemia de peste, la fiebre amarilla, que procedente de América entró en España por Cádiz, se cernió sobre el territorio valenciano, convocándose de nuevo a rogativas, fue sacada en procesión de rogativas la imagen de la Virgen de los Desamparados, a la que se atribuyó el cese de la pandemia.

En 1834, una epidemia de cólera morbo, procedente de la India, azotó de nuevo el territorio valenciano. El primer caso confirmado fue el 3 de julio, un marinero del Grao y lo atendió el Hospital General. Se extendió la epidemia por agosto y septiembre. Hubo 5.427 fallecidos. Se organizó procesión de rogativas con la imagen de la Virgen de los Desamparados a la Iglesia del Salvador. Al cesar la epidemia se organizó grandes fiestas en acción de gracias.

En 1854, hubo dos oleadas de epidemia de cólera, una en agosto procedente del norte peninsular entró por Castellón, otra en octubre la trajeron dos individuos de Alicante. Esta segunda fue más fuerte con 1.915 muertos. Estragos y procesión. Se hizo una procesión de rogativas con la Virgen similar a la del Corpus, con asistencia de Autoridades y Tropas, que rindieron honores "correspondientes a la alta dignidad de capitán general de ejército de que se halla revestida", se leía en la Orden General de Capitanía de 18 de noviembre. Hubo más de un millar de muertos. Finalizada ésta, el Ayuntamiento organizó grandes fiestas.

En 1855, de nuevo apareció el cólera en Valencia en agosto y septiembre resultando 2.973 fallecidos. En 1859, el cólera se hizo presente de nuevo portado por los soldados que venían de la guerra de Marruecos entre septiembre y noviembre con 19 fallecidos. En 1860, agosto también, el cólera causó 570 fallecidos.

En 1865, la epidemia de cólera fue más terrible. De nuevo un marinero, procedía en esta ocasión de Alejandría. Los fallecidos de agosto a noviembre fueron 4.027. Hubo de nuevo procesión de rogativas y fiestas de acción de gracias al cesar.

En 1884, hubo dos epidemias, una de langosta y otra de cólera. La de cólera tuvo origen en Tolón y llegó a Alicante por mar desde Marsella, aunque se le denominó calenturas palúdicas. En diciembre la epidemia de cólera estalló en Beniopa. El Dr. Ferrán comenzaba a experimentar una vacuna que había creado contra dicha epidemia, mientras que en Valencia se organizaba procesiones de rogativas con la Virgen, en esta ocasión revestida de manto dorado. Un mes después cesaron las epidemias. Se organizó grandes fiestas en acción de gracias.

 En 1885, otra epidemia de cólera, que llegó a la península por el puerto de Alicante, siendo Novelda y Elx las poblaciones más afectadas. El gobernador utilizó las tropas de filtro para que nadie de Alicante pasara a Valencia, pero algunos contagiados alcanzaron Xàtiva y Russafa, pasando la epidemia a 67 pueblos de la provincia. La gravedad de la epidemia se tradujo en una veintena de muertos diarios y un saldo oficial de 4.000 y en toda la región unas 30.000 personas. En esta epidemia actuó el doctor Jaime Ferrán, a requerimiento de las autoridades. Había sido el descubridor de la vacuna anticolérica, contra el carbunco y el mal rojo del cerdo. Hizo vacunaciones masivas, unas 50.000, siendo la primera vez que se hacía una operación de este calibre contra el cólera. Aconsejó a las autoridades que no establecieran cordones sanitarios y criticó a las mismas por su lentitud en reaccionar y la poca colaboración que prestaban en la resolución del problema.

En la segunda mitad de marzo, la epidemia de cólera se hizo presente en Xàtiva, procedía de Gandía, pero las autoridades quisieron ocultarlo diciendo que se trataba de una enfermedad sospechosa, la gente sufría muchos cólicos. Tal enfermedad se propagó a Alzira y otros pueblos de La Ribera. En abril,se celebró las fiestas de san Vicente Ferrer, la gente participó en masa en ellas. Durante ellas, estalló el primer caso de cólera, una mujer que murió.Por esos días, llegó la noticia de que el Papa había concedido el título de Patrona de Valencia a la Virgen de los Desamparados. En mayo hubo fiestas a la Virgen, la gente salió en masa. Durante la procesión corrió la noticia de que una familia estaba contagiada de cólera.

En junio comenzó a cundir el pánico, aunque las fiestas de Corpus no fueron suspendidas, realizándose con poco entusiasmo.  Al final de mes el cólera había inundado completamente la ciudad. Los políticos enfrascados con sus luchas grupales seguían sin tomar decisiones contundentes hasta el mes de julio. Llegaron contagiados de Torres-Torres, huyendo del cólera en aquella población y trabajadores del ferrocarril de Buñol que difundieron la epidemia.  En Agosto quedó limpia la ciudad de cólera, el 15 de agosto, el día de la Asunción de la Virgen, “el pueblo impaciente celebró a su manera la desaparición de la epidemia” y se inauguraba el nuevo servicio de tranvías. El balance de la epidemia en Valencia ciudad con un censo de 170.000 habitantes fue 39.494 afectados y 12.940 defunciones.

Durante esta epidemia, destacó en la ayuda social y caritativa la Asociación de Beneficencia de Nuestra Señora de los Desamparados “estableciendo cocinas económicas, en las que mediante bonos de a real se facilitó a los pobres excelente comida de carne, tocino, arroz, garbanzos patatas y pan. Repartió desde el 2 de Julio hasta el 13 de Setiembre 62.643 raciones. Como donativos voluntarios se recaudaron 6.825 pesetas, y la venta de los bonos produjo 14.910´75 pesetas, dando un total de 21.735´75… En todos los distritos se fundaron juntas de beneficencia, que repartieron raciones, ropas y otros auxilios. Al final se recaudó 100.927 pesetas”, una fortuna para la época. Además, se fundó el Asilo de lactancia san Eugenio. No todo iba a ser procesiones.